产前筛查、产前诊断——出生缺陷二级防控的利器

孕期保健是降低孕产妇和围产儿并发症的发生率及死亡率、减少出生缺陷的重要措施。通过规范化的孕期保健和产前检查，能够及早防治妊娠期合并症及并发症，及时发现胎儿异常，评估孕妇及胎儿的安危，确定分娩时机和分娩方式，保障母儿安全。孕妈妈们都听过“唐筛”“无创”“羊穿”，但“唐筛”、“无创”和“羊穿”究竟查的是什么呢，为什么孕期需要做这些检查呢？

一、什么是产前筛查和产前诊断？

产前筛查：通过简便、经济、较少创伤的方法，从低危孕妈妈人群中发现有先天性缺陷和遗传性疾病胎儿的高风险孕妈妈，以便进一步明确诊断。筛查方法包括超声、血清学筛查、孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查等。

产前诊断：对胎儿进行先天性缺陷和遗传性疾病的诊断。获取胎儿细胞的方法有羊膜腔穿刺、绒毛取样、脐静脉穿刺等，诊断方法包括细胞遗传、分子遗传、生化免疫、影像学方法等。

二、产前筛查和产前诊断的目标疾病有哪些呢？

产前筛查：目前，孕期可对胎儿有无畸形，是否为常见染色体非整倍体患儿（21三体、18三体、13三体）进行筛查。

产前诊断：通过超声或胎儿核磁共振，可对胎儿畸形做出诊断，如先天性心脏病、消化道闭锁、开放性神经管缺陷等；通过获取胎儿细胞或组织，可对胎儿是否罹患遗传病（染色体病、单基因疾病等）做出诊断。

三、现在通常采用哪些方法进行产前筛查和产前诊断，各自优缺点是什么呢？

对于胎儿畸形的产前筛查和产前诊断通常采用影像学的方法，具体请戳：产前胎儿超声异常怎么办？这里我们重点针对遗传病讲解。

产前筛查

目前所采用的产前筛查是利用血清学筛查或外周血胎儿游离DNA产前筛查的方法针对常见染色体非整倍体，即21三体、18三体以及13三体进行筛查。

血清学筛查（唐筛）

概念：抽取孕妇外周血，检测血清中的一些生化指标，结合孕妇的年龄、孕周、体重等，计算胎儿发生唐氏综合征（21三体综合征）、18三体综合征、开放性神经管缺陷的风险度。

分类：根据采血时孕周分为早期唐筛（9~13+6周）和中期唐筛（15~20+6周），中期唐筛根据检测的血清学指标多少分为二联、三联、四联筛查。（推荐阅读：唐氏筛查知多少）

推荐指数：早-中孕期联合筛查＞孕早期唐筛（NT+血清学生化指标）（尤其适用于双胎）＞孕中期四联筛查＞孕中期三联筛查＞孕中期二联筛查

结果处理：唐氏综合征或18三体综合征结果为高风险建议行产前诊断即羊水穿刺；开放性神经管缺陷高风险，建议行超声产前诊断。唐氏综合征或18三体综合征结果为临界风险建议行无创DNA产前检测。若为低风险建议常规产检。

优势

操作性：强，只需抽取2-3ml孕妇外周血

检测时限：早孕期即可检测。（早筛：9~13+6周；中筛:15~20+6周）

价格：三者中最低

报告时间：短，采血后五个工作日

局限性

不做筛查不放心

但筛查低风险也不安心

专业的说：检出率60-80%时，筛查假阴性率相对较高

翻译一下：检出率为75%时，1/4的唐氏综合征胎儿仍隐藏在唐筛低风险孕妇人群中

高风险不敢不做羊水穿刺，但做了多数都正常

专业的说：假阳性率约为5%，筛查阳性预测值约1%-2%

翻译一下：每1000个做唐氏筛查的孕妇中有50个被评为高风险，50个唐筛高风险的孕妇行产前诊断被确诊怀有唐氏儿的孕妇约1个，其余49个为虚惊一场。

影响风险评估的因素较多，质控困难。

外周血胎儿游离DNA产前筛查

（无创DNA产前筛查）

概念：抽取孕妇外周血，利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的胎儿游离DNA进行测序，并将测序结果进行生物信息学分析，得出胎儿患染色体非整倍体疾病（21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征）的风险。

无创DNA检测示意图

优势

比唐筛更准确

操作性：强，只需抽取10ml孕妇外周血

检测时限：早孕期即可检测，时间长。适宜孕周为12-22+6周

报告时间：较短，采血后十个工作日

局限性

价格：较贵

检测范围：目前只针对唐氏综合征、18三体综合征、13三体综合征进行检测，不能完全覆盖23对染色体

特别适合

拟进行产前筛查且经济条件允许的孕妇

错过唐筛的孕妇

唐筛临界风险的孕妇

有介入性产前诊断禁忌证（如先兆流产未治愈、先兆早产、发热、出血、感染未愈等）的孕妇

对羊水穿刺极度焦虑的孕妇

比较适合

双胎妊娠孕妇

特别提醒：无论是唐筛还是无创DNA产前筛查，都属于筛查性质，目的都在于筛查出需要做产前诊断的高风险人群。因此，结果为高风险不意味着胎儿一定是染色体病患儿；结果为低风险，也不完全排除胎儿罹患染色体病的可能，需密切结合孕期其他检测手段，如胎儿超声等，加以综合判断。若结果提示高风险，建议经遗传咨询医师充分知情告知后选择适宜的产前诊断方法。

产前诊断

对于上述筛查高风险、高龄及其他有生育出生缺陷患儿高风险的孕妈妈，有必要进行相应的产前诊断。

遗传病产前诊断的检测方法

对于染色体疾病，产前诊断方法包括染色体核型分析、全染色体微阵列分析、染色体高通量分析、荧光原位杂交等。

对于某些单基因病，可根据疾病类型不同采取相应的检测项目，如地中海贫血的产前诊断、进行性肌营养不良的产前诊断。

对于某些遗传代谢性疾病，也可根据不同的疾病，利用酶学检测进行相应的产前诊断。

哪些孕妈妈应该选择产前诊断呢？

1、预产期年龄达到或超过35岁

2、筛查发现染色体病或某些基因病的高危人群

3、孕期影像学检查提示胎儿发育异常或可疑结构畸形

4、夫妇一方患有先天性疾病或遗传性疾病，或有遗传病家族史

5、曾经分娩过先天性严重缺陷患儿

6、其他专科医生认定应当进行产前诊断的情况

但需注意的是，上面提到的是检测方法及适宜人群。那么，胎儿孕育在妈妈子宫内，如何才能获取到胎儿的标本呢？

目前对于胎儿遗传病的产前诊断只有通过有创的介入性取材的方式才能够获取胎儿或胎盘样本来进行进一步遗传学检测。介入性取材手段包括羊膜腔穿刺术、绒毛穿刺术、脐静脉穿刺术以及胎儿镜下活检。那接下来，我们就了解一下使用最广泛、历史最悠久以及安全性最高的介入性取材手段——羊膜腔穿刺术（羊穿）。

羊膜腔穿刺术

（羊穿）

概念：通常说的羊穿或羊水穿刺就是指羊膜腔穿刺术，是在超声定位或引导下，用穿刺针穿过腹壁、子宫肌层及羊膜进入羊膜腔，抽取羊水的技术。通过抽取约20ml羊水，得到羊水中的胎儿脱落细胞，利用前述所提到的产前诊断检测方法来诊断胎儿是否患有某些先天性疾病。

羊水穿刺示意图

通常妊娠大于16周即可进行羊水穿刺。但是羊水穿刺仍然有其局限性，例如存在流产风险以及羊水细胞培养失败、无法获取结果的可能等。

很多孕妈妈都很担心羊水穿刺的风险，但其实羊水穿刺的临床应用已有几十年的历史，其风险及安全性已有很多研究报道，文献报道的因羊水穿刺后出现流产的概率约0.2%-0.5%。我院开展的羊水穿刺是由经验丰富的专科医师实施，流产发生率远低于文献报道（我院羊穿后流产率约为0.17%）。而且现在的观点更倾向于认为羊水穿刺手术并不增加流产风险，而是与先兆流产、感染或者胎儿本身存在异常有关。

四、为什么所有孕妇都需要在孕期进行产前筛查或产前诊断？

我国出生缺陷总发生率约5.6%，其中绝大多数为结构畸形及严重遗传疾病。出生缺陷严重影响儿童的生存和生活质量，给患儿及其家庭带来巨大痛苦和经济负担。

每一位孕妈妈，无论年龄，无论是否存在遗传病家族史，无论自己身体是否健康，都有孕育出生缺陷患儿的可能。我们以染色体病为例，实际上胎儿染色体异常在正常人群当中的发生率是比较高的，并且与孕妈妈的年龄有一定关系。据文献报道，20岁年龄的孕妈妈，122次妊娠里面就有1次胎儿存在染色体异常，而40岁的孕妈妈，每40次妊娠里面就有1次胎儿为染色体异常，所以孕妈妈高龄（≥35岁）则已经归属于胎儿染色体异常的高风险人群。

上表为文献报道的各年龄阶段女性发生胎儿染色体异常的概率（Screening for Fetal Chromosomal Abnormalities: ACOG Practice Bulletin Summary, NO.226.）

通常情况下常染色体异常可能导致智力低下、发育迟缓、先天畸形等；性染色体异常则可导致性发育不全、两性畸形等等。对于低风险人群，考虑到介入性产前取材技术可能带来的流产风险，采用无创性质的产前筛查可能是更为合理的选择。而对于存在高风险的孕妇群体，由于胎儿罹患遗传性疾病的风险远高于介入性产前取材技术的风险，因此直接进行产前诊断可提供更快速、更准确的检测结果。

总之，每一位孕妈妈都有必要接受产科或者遗传专科医生的建议，选择适当的产前筛查或者诊断手段。