母孕期甲状腺疾病对胎儿及妊娠结局的影响

    甲状腺疾病临床十分常见，美国人甲状腺功能减退症(简称甲减)患病率为4.6%，甲状腺功能亢进症(简称甲亢)患病率1.3%，其中女性患病率是男性的4～5倍，因此妊娠期甲状腺疾病并不少见。母孕期甲状腺疾病可影响胎儿大脑及神经认知发育，还会增加妊娠不良结局的风险。正确认识和治疗母孕期甲状腺疾病，对胎儿发育和妊娠结局至关重要。

    一、妊娠期甲状腺生理变化

    孕母妊娠期代谢需求增加，导致甲状腺结构和功能发生变化，主要表现在以下几个方面：(1)孕期碘需求量增加，甲状腺体积随之增加；根据基础碘储备量的个体差异，甲状腺体积可增加0%～30%不等。(2)雌激素水平增加，导致甲状腺结合蛋白增加2～2.5倍，尤其是甲状腺结合球蛋白(thyroidbindingglobulins，TBG)；甲状腺需要分泌更多的甲状腺激素以维持正常的游离甲状腺激素水平。(3)孕早期分泌的人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，HCG)与促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone，TSH)α亚基结构类似，可直接刺激甲状腺分泌游离甲状腺激素，抑制TSH分泌，从而产生足量的游离甲状腺激素(freethyroxine，FT4)并通过胎盘供给胎儿。因此，妊娠前3个月由于TBG增加、HCG刺激、肾脏排泄增加及FT4胎盘转运，孕母甲状腺激素需增加近50%。如孕母有亚临床甲状腺疾病，难以满足妊娠期甲状腺激素增加的需求，则会出现临床症状。
 
    二、甲减

    美国甲状腺协会(AmericanThyroidAssociation，ATA)将有临床症状的临床甲减定义为TSH升高伴FT4降低，亚临床甲减定义为TSH升高而FT4正常。TSH正常上限因检测机构、人群和种族不同而不同，一般认为TSH>4mIU/L为升高。2015年美国妇产科医师学会将TSH正常参考范围定为孕早期0.1～2.5mIU/L、孕中期0.2～3.0mIU/L、孕晚期0.3～3.0mIU/L。

    (一)对胎儿神经发育的影响

    甲状腺激素对胎儿中枢神经系统发育至关重要，有助于神经元迁移、分化、髓鞘形成和信号传递；也可直接作用于胎盘，促进滋养层细胞增殖和分化。胎儿脑组织中存在甲状腺激素受体，在孕早期主要依赖于母体提供，在妊娠3个月末才开始自身合成甲状腺激素。从母体到胎儿循环的甲状腺激素由胎盘上的脱碘酶来调节，该酶可防止过多的甲状腺激素进入胎儿，因此胎儿体内总T4比孕母低100倍，FT4约为孕母的1/3。

    孕母临床甲减可能影响胎儿大脑灰质体积，孕母TSH和FT4水平与胎儿灰质体积呈倒U型，这种关系在8周时最为明显，14周后不再相关。孕母甲减也会影响胎儿生后的神经心理发育，如儿童期神经心理测试表现不佳、智商偏低、孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder，ASD)风险增加等，治疗孕母临床甲减和胎儿甲减有利于促进胎儿的神经发育。亚临床甲减对胎儿神经认知发育的影响尚无统一定论。左旋甲状腺素治疗亚临床甲减对胎儿神经发育并无显著改善，这可能因为多数治疗始于孕中期或更晚(即孕7～20周)。孕母甲状腺自身抗体[包括甲状腺过氧化物酶(thyroidperoxidase，TPO)抗体和甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)抗体]也可能会直接影响胎儿神经发育，导致智力运动发育落后，儿童期更易患注意缺陷多动障碍、ASD以及神经性听力损伤。

    (二)对妊娠结局的影响

    临床甲减可导致流产、先兆子痫、妊娠期高血压、胎盘早剥、早产、低出生体重、产后出血等妊娠不良结局，妊娠早期治疗临床甲减可显著降低妊娠并发症风险。亚临床甲减和甲状腺自身抗体阳性也可能导致流产、胎盘早剥、胎膜早破和新生儿死亡，但治疗亚临床甲减对妊娠结局并无显著影响。

    根据美国甲状腺协会指南，如果孕母TPO抗体阳性且TSH≥2.5mIU/L，或TPO抗体阴性但TSH超过相应参考范围或≥4.0mIU/L，可以对亚临床甲减进行治疗。美国妇产科医师学会及澳大利亚和新西兰皇家妇产科学院相关指南中，不建议在妊娠期使用左旋甲状腺素治疗亚临床甲减。

    三、甲状腺自身抗体阳性但甲状腺功能正常

    甲状腺自身抗体阳性可能增加流产和早产风险，这是由于自身免疫介导的甲状腺破坏影响了甲状腺激素的合成，无法满足妊娠期甲状腺激素需求的增加。左旋甲状腺素治疗是否能降低流产和早产发生率仍存在争议。美国甲状腺协会在2017年指南中指出，目前尚无足够证据支持左旋甲状腺素可降低甲状腺自身抗体阳性但甲状腺功能正常孕母流产风险，但可以考虑用于既往有流产史孕母的治疗。

    四、甲亢

    临床甲亢定义为FT4或FT3升高且TSH降低，亚临床甲亢定义为TSH降低但FT4、FT3正常。TSH正常范围因妊娠时间不同而不同，多数认为孕早期TSH<0.1mIU/L为异常。

    (一)对神经发育的影响

    既往认为甲亢对神经发育没有影响，但近年来研究表明，孕母TSH和FT4水平与儿童智商及脑灰质体积呈倒U型相关，这种相关性在妊娠8周时最明显，妊娠14周后不再相关，因此认为TSH降低和FT4升高会影响胎儿神经认知发育。

    (二)对妊娠结局的影响

    临床甲亢可导致妊娠不良结局，包括流产、早产、低出生体重、先兆子痫、孕母充血性心力衰竭和甲状腺危象，及时治疗可显著降低这些风险。亚临床甲亢在妊娠期通常耐受良好，不会导致妊娠不良结局。

    妊娠期甲亢主要病因包括：(1)妊娠期一过性甲状腺毒症：是最常见病因，妊娠期发病率为1%～3%。(2)Graves病：妊娠期发病率约为0.2%，是孕母临床甲亢最常见病因。(3)其他少见病因：毒性结节性甲状腺肿、毒性甲状腺腺瘤、甲状腺炎等。

    在孕早期，HCG刺激甲状腺上的TSH受体，导致FT4/FT3略有升高，TSH降低，因此10%～20%的正常孕母由于低TSH水平可出现妊娠期一过性甲状腺毒症，在妊娠剧吐、多胎妊娠、葡萄胎妊娠和绒毛膜癌人群中由于HCG刺激其发生率更高。妊娠期一过性甲状腺毒症对胎儿的不良影响很小，通常在妊娠20周左右随着HCG水平下降而消失，多无需特殊干预。

    Graves病是一种自身免疫性疾病，成年女性发病率约为0.5/1000。机体产生TSH受体抗体(TSHreceptorantibodies，TRAb)，可与TSH受体结合，增加甲状腺激素分泌，通常表现为临床甲亢。由于TRAb可透过胎盘，与胎儿甲状腺TSH受体结合，导致FT4/FT3增加，因此孕母Graves病会增加胎儿甲亢风险。孕中晚期TRAb>5IU/U或超过正常上限3倍可增加新生儿甲亢风险，但症状严重的胎儿甲亢极为罕见，在有Graves病史孕母中，新生儿甲亢发生率约为1%。胎儿甲亢可导致胎儿心动过速、甲状腺肿、宫内发育迟缓、胎儿水肿、颅缝早闭和胎死宫内。胎儿甲亢的治疗需要内分泌学、母胎医学专家和新生儿科医生共同合作，对胎儿进行密切监测和评估，对孕母和胎儿同时进行治疗，其中对胎儿的治疗主要为羊膜腔内甲状腺激素治疗。胎儿脐血穿刺检查可有效评估胎儿甲状腺功能以及治疗效果，但有0.5%～1%的流产风险。

    妊娠期临床甲亢，尤其是继发于Graves病，是孕母治疗的适应证，但治疗药物可能对胎儿产生不良影响。抗甲状腺药物甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶是妊娠期Graves病的一线治疗药物，均可透过胎盘。甲巯咪唑可导致胎儿皮肤发育不全、后鼻孔和食道闭锁、腹壁缺损、尿路发育不全和室间隔缺损；丙硫氧嘧啶可导致胎儿头颈部囊肿和尿路发育异常。由于丙硫氧嘧啶致畸作用不如甲巯咪唑严重，但存在一定肝毒性，ATA建议妊娠前16周应用丙硫氧嘧啶治疗孕母甲亢，16周后可用甲巯咪唑，但调整抗甲状腺药物可能会影响甲亢的病情控制。抗甲状腺药物在胎儿体内见效迅速，建议应用最小有效剂量治疗，维持孕母FT4位于或略高于正常上限，避免过度治疗导致胎儿甲状腺肿或甲减。

    五、遗传性甲状腺疾病

    遗传性甲状腺疾病包括：(1)TSH受体致病基因变异：致病基因变异后，TSH受体对HCG更敏感，在HCG水平正常情况下，孕母即可出现甲亢症状，增加流产风险，通常需要进行抗甲状腺药物治疗。(2)甲状腺激素抵抗：为常染色体显性遗传性疾病，甲状腺激素β受体致病基因变异，导致FT4/FT3升高但TSH未被抑制，临床可能出现甲亢和甲减的混合症状，取决于效应器官突变β受体/正常α受体的比值，本病典型表现为甲状腺肿大但甲状腺激素水平正常，可导致胎儿流产和新生儿低出生体重；由于孕母FT4/FT3增加，也会导致新生儿出生后TSH抑制。

    综上所述，甲状腺是一个复杂而重要的器官，在妊娠过程中对孕母和胎儿的健康都起到重要作用。了解妊娠期甲状腺生理变化、甲状腺疾病及其对母胎的影响，对临床上提供最佳治疗至关重要。