辅助生殖技术助孕多部位妊娠的诊断和处理

促排卵是辅助生殖技术(assisted reproductive technique, ART)的重要环节之一, 促排卵后排卵数或移植的胚胎数量多，多胎妊娠和多部位妊娠等并发症的发生几率亦随之增高。多胎妊娠是指单次宫内妊娠胎儿数≥2个, 以双胎妊娠最为常见。多部位妊娠指包括或不包括宫内的≥2个部位同时发生妊娠，以复合妊娠最常见。复合妊娠（heterotopic pregnancy，HP）又称宫内妊娠合并宫外妊娠，是指至少1个胚胎位于子宫腔内，同时另外1个或1个以上胚胎种植于子宫腔外的异位妊娠［1-3］。宫外妊娠在自然妊娠中的发生率为1%～2%，而在ART后发生率明显增加，达2.1%～8.6%，在输卵管性不孕患者中甚至达到11%［4-6］。复合妊娠在自然妊娠中非常罕见，发生率为1/30 000，随着ART的广泛开展，其发生率为0.8%～1%［6-8］。虽然多部位妊娠发生并不常见，但是容易漏诊，导致异位妊娠破裂、患者休克甚至死亡等严重并发症，因此早期诊断和及时处理是救治此类患者的关键。

一、ART助孕多部位妊娠分类

1. 典型复合妊娠

包括宫内合并输卵管妊娠、宫内合并卵巢妊娠、宫内合并腹腔妊娠等。

2. 特殊类型复合妊娠

包括宫内合并宫颈妊娠、宫内合并瘢痕部位妊娠、宫内合并宫角或残角妊娠等。

3. 非宫内的多部位妊娠

包括双侧输卵管妊娠、瘢痕部位妊娠合并输卵管妊娠、输卵管妊娠合并腹腔妊娠［1］。

4. 其他

还有一部分宫内双胎妊娠，妊娠中晚期一胎胎盘延伸至子宫瘢痕部位演变成凶险性前置胎盘，或延伸至宫颈内口演变成前置胎盘。

二、ART助孕多部位妊娠

发生的机制

1. 胚胎形成期因素

胚胎在受精后第2～3天移植到宫腔内，至第6天左右开始着床。这段时间里，胚胎可能未在宫内着床，而是进入到输卵管等位置，形成异位妊娠或多部位妊娠。

2. 输卵管因素

输卵管慢性炎症导致输卵管管腔狭窄，受精卵搁浅着床在输卵管内［9］。

3. 子宫内膜因素

在受精卵着床窗口存在异常子宫内膜蠕动波，推送受精卵进入输卵管内或者子宫瘢痕部位。朱琳等［10］通过模拟胚胎移植实验时发现，胚胎移植到宫腔后可能被子宫内膜蠕动负向波将胚胎移动到宫颈管内排出体外，从而导致着床失败，同样也可能被正向波推向宫底，进入输卵管导致异位妊娠的发生。另外，胚胎着床位置选择可能具有自主选择性，由于子宫内膜容受性受损、子宫内膜异常，胚胎会选择其他相对内膜较好的位置，如剖宫产瘢痕部位或者游走出宫腔外进入输卵管着床。

三、多部位妊娠高危因素

1. 母体因素

患者有输卵管性不孕、盆腔炎性疾病史、输卵管手术史、宫外孕史、子宫内膜蠕动波异常以及子宫瘢痕部位妊娠史等。

2. 辅助生殖技术因素

移植的胚胎数目多、胚胎移植液过多和移植卵裂期胚胎。

3. 其他因素及发生率

包括吸烟、子宫内膜异位症、促排卵、年龄、子宫畸形、宫腔粘连等［6］。Yu等［11］研究提示，72%的复合妊娠有盆腔炎性疾病史，84%有盆腔手术史。Li等［12］研究结果显示，宫外孕的发生率为新鲜卵裂期胚胎（1.9%）、冻胚卵裂期胚胎（1.7%）、新鲜囊胚（1.3%）、冷冻囊胚（0.8%）；移植2枚胚胎的异位妊娠发生率（1.8%）显著高于移植1枚胚胎（1.2%）；对于人工授精周期，刺激周期的异位妊娠率（2.66%）相比自然周期（0.99%）更高,供精和夫精的人工授精周期的异位妊娠率分别为1.08%、3.54%。但是Xiao等［9］回顾性分析了12 484例体外受精后临床妊娠病例，结果显示，宫内合并宫外妊娠的发生率分别为新鲜D3胚胎为0.58%，新鲜D5胚胎为0.39%，冷冻D3胚胎为0.56%，冷冻D5/D6胚胎为0.33%，各组之间无明显差异。

四、ART助孕多部位妊娠的诊断

ART助孕多部位妊娠的诊断主要依赖于病史、临床症状和体征，实验室检查及影像学检查等。

1. 询问病史

询问患者不孕原因是否有输卵管因素，既往有无宫外孕病史或输卵管手术史，移植胚胎数目、移植胚胎类型（卵裂期胚胎或囊胚）及周期类型（新鲜周期或冷冻周期）。

2. 临床症状

55.1%～68%有相应的症状，出现时间约为孕5.8周，如阴道少量流血、腹痛、阴道流血合并腹痛，严重者就诊时已经发生失血性休克等［11,13］。对于以急腹症或者休克等为首发症状者，诊断相对具有针对性，但是对于早期无明显症状，或者合并少量阴道流血者，可能容易漏诊或者误诊为先兆流产。

3. 人绒毛膜促性腺素

一般胚胎移植后12～14 d首次检测血人绒毛膜促性腺素（human chorionic gonadotropin，HCG），单纯的宫外孕患者HCG水平相对较低或者上升不良，但是由于多部位妊娠的宫内妊娠会掩盖这一特点，以致于HCG在诊断多部位妊娠的价值不明显，而主要依赖于超声诊断。

4. 经阴道超声检查

第1次超声检查对于宫外妊娠的漏诊率文献报道各有不同，在20.4%～44%［2,11］，可能与超声医生的意识及经验有关。大部分生殖中心的患者胚胎移植后28～35 d由本生殖中心的医生进行超声检查，经验更足、意识更强且复查更及时，可能漏诊率相对较低；若非生殖中心医生检查或者患者回当地医院检查，医生对患者情况不了解及意识不足，漏诊的可能性会增加。因此对于超声检查而言，医生具有筛查宫内合并宫外妊娠的意识非常重要。

Li等［8］研究表明，72%的复合妊娠在胚胎移植后19～31 d被诊断，15.9%在移植后32～44 d被诊断，仍有4.5%在移植后45～70 d被诊断，平均诊断时间为移植后28 d，平均行超声检查1.4次/人。Lyu等［13］研究结果显示，多部位妊娠确诊的孕周时间约为6.3周，而第1次超声提示多部位妊娠和移植后27 d前行超声检查是诊断孕周的独立预测因素，提示在常规胚胎移植后27 d行阴道超声检查有利于多部位妊娠的诊断。张玉等［14］研究结果显示，复合妊娠的宫外妊娠在阴道超声下41.67%表现为混合回声包块，28.33%表现为不均质稍高回声包块，1.67%为不均质中等回声包块，28.33%可见孕囊回声；而复合妊娠的宫内妊娠81.67%见卵黄囊和胚芽，16.67%见卵黄囊，1.67%仅见类孕囊；其延迟诊断率为6.67%，主要原因是卵巢妊娠与黄体囊肿混淆、卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）盆腔积液和卵巢增大遮挡附件区域而干扰诊断。对于宫角妊娠或间质部妊娠难以区分，可疑异位妊娠经普通阴道超声难以诊断，三维超声显影更清楚，有利于异位妊娠的诊断和位置判断。

对于单纯宫外孕或子宫瘢痕部位妊娠的检查，超声检查针对性强，但是宫内合并宫外妊娠，特别是合并腹腔妊娠等，可能出现漏诊。ART助孕常常移植2个胚胎，多胎或多部位妊娠概率增加，当宫内可见孕囊时，同时应该排除是否合并宫外妊娠，即发现宫内妊娠，仍应扫查输卵管、宫颈、宫角、腹部、输卵管间质部及输卵管残端、卵巢等位置。即使双侧输卵管已经结扎或切除，也仍然可能发生间质部或者输卵管残迹妊娠，对于可疑患者，及时跟踪随访超声，以减少漏诊的发生。

5. 磁共振成像检查

对于宫角妊娠或间质部妊娠难以区分、可疑异位妊娠而阴道超声难以诊断的病例， 磁共振成像检查是确诊的有效方法，能够为治疗方式的选择提供依据。

6. 后穹窿穿刺

后穹隆穿刺是诊断异位妊娠的重要方法，穿刺抽出不凝血有助于诊断。对于急腹症高度怀疑腹腔内出血的患者，可考虑行后穹窿穿刺。但是在指征上需要注意的是，体外受精术后的患者可能出现OHSS合并盆腔积液，对于超声提示盆腔积液为无回声暗区者，穿刺需慎重。另外，由于取卵后卵巢表面穿刺点的少量出血，穿刺液可能呈淡红色，了解这些情况有助于结果判断。

五、ART助孕多部位妊娠的处理

1. 处理原则

尽可能保证宫内妊娠安全的前提下处理宫外妊娠。方法的选择应综合病情缓急、孕周、宫外孕位置及活力、包块大小、包块有无破裂、有无胎心、HCG活性、患者意愿、医生团队技术等［1］。对于放弃宫内妊娠，宫外多部位妊娠的处理同常规异位妊娠。

2. 期待治疗

对于无症状、超声下附件区包块小，包块内未见明显孕囊及卵黄囊，包块大小无变化或者无明显血流，考虑宫外孕流产时，在患者充分知情拒绝手术治疗、患者有条件迅速就医可考虑期待治疗，但需要严密追踪随访、及时复查，但是有宫外孕破裂大出血发生休克的风险［15］。

3. 手术治疗

手术治疗分为两个层面，一个是开腹和腹腔镜手术，一个是切除输卵管和切除病灶手术。

开腹和腹腔镜是常用的有效治疗方法，手术方式的选择主要取决于手术医生的技术和患者的条件。虽然在理论上腹腔镜CO2气腹使腹压增加有导致流产的风险，但其优势在于微创、手术视野好、恢复快，但对于间质部妊娠等特殊情况，需要一定的手术技巧［13］。Gao等［16］在腹腔镜下围绕病灶环形锁边缝合宫角后行病灶清除术，成功治疗了9例ART后宫内合并间质部妊娠患者，术中出血少，且全部获得足月活产。也有剖宫产瘢痕部位妊娠，通过腹腔镜切除瘢痕妊娠包块后获得继续妊娠和活产儿的报道［17］。

切除输卵管主要是预防再次发生宫外孕。对于反复输卵管妊娠者建议行输卵管切除术, 其他宫外部位妊娠也应尽早清除妊娠物。但是切除输卵管对卵巢储备功能的影响一直存在争议，可能的原因主要是与手术技巧有关。手术应紧贴输卵管肌层切除管性组织, 可采用抽芯切除法，最大程度保留系膜组织,减少对卵巢血供的影响。而对于卵巢储备功能差的患者，尽可能保护卵巢血运，酌情行病灶清除术。

为了最大限度保护宫内妊娠，减少手术对宫内胚胎的影响，应注意做到以下几点：（1）尽可能减少麻醉药物的剂量和麻醉时间；（2）腹腔镜手术过程中尽可能降低气腹压力；（3）减少能量器械的使用和对子宫的机械刺激；（4）尽可能缩短手术时间，采用缝合的方法止血和加固子宫肌层组织；（5）围手术期必要时加强黄体支持，同时可采用地屈孕酮、间苯三酚等药物抑制宫缩［1］。

4. 经阴道超声引导下穿刺治疗

该手术类似于多胎减胎术，在辅助生殖治疗中较为成熟和规范，但目前对于异位妊娠的治疗并无统一的认识和指南。Wu等［18］根据复合妊娠宫外妊娠的位置不同，对5例间质部、2例宫角部、1例输卵管残端、1例宫颈妊娠采用经阴道超声引导下穿刺吸引术,同时在胎儿胸腔注射甲氨蝶呤或联合注射氯化钾治疗，结果6例治疗成功，1例输卵管残端和2例间质部妊娠在1～3周后由于包块增大或破裂进行了急诊手术。因此，对于宫内合并宫角部、间质部、宫颈部妊娠，可考虑采用局部穿刺注药治疗，但需严密超声追踪检查，并告知相应风险。Yang等［19］对12例宫内合并间质部妊娠患者在超声引导下行孕囊穿刺治疗，局部注射甲氨蝶呤（12.5～30 mg），其中3例患者接受了后续的手术治疗，最终12例均获得了活产，未发现新生儿明显畸形及生长异常，平均出生孕周为36.8周，出生体重2837 g，说明了该方法的可行性。

对于宫内合并瘢痕部位妊娠，根据OuYang等［20］报道10例采用经阴道穿刺抽吸或联合注射氯化钾和甲氨蝶呤治疗的患者中，除1例因胎儿畸形引产外，另外9例均通过剖宫产获得活产，8例早产（31～36+4周），1例足月分娩（39周）。Yu等［21］成功治疗了1例双胎妊娠（宫内妊娠合并瘢痕部位妊娠）的患者，在孕16+1周时超声引导下对瘢痕部位的胎儿行胸腔穿刺术并注射氯化钾，最后在37+6周经剖宫产分娩一健康宫内妊娠的胎儿。对于有强烈要求保留宫内妊娠的患者可考虑尝试该方法，但是存在高风险。另外，在围手术期需加强黄体支持，同时可采用地屈孕酮、间苯三酚等药物抑制宫缩。

5. 其他治疗方法

Moragianni等［22］回顾分析了39例宫内合并宫颈妊娠的病例，分别采用吸取、钳夹、刮宫、宫腔镜等方法或联合术后球囊压迫、宫颈环扎、注射甲氨蝶呤和氯化钾等药物治疗，均获得了良好结局。

6. 复合妊娠经治疗后宫内妊娠的终止方式

对于复合妊娠间质部、宫角部、瘢痕部位、宫颈部妊娠经治疗后，为防止子宫破裂，应选择剖宫产，而对于合并输卵管非间质部妊娠，治疗后不影响其终止妊娠方式。对于宫内妊娠合并瘢痕或宫颈妊娠治疗后残留，剖宫产过程中仍可能发生大出血，可以采用术前预置入髂内动脉球囊的方法减少术中出血［23］。

六、预后及预防

1. 预后

ART后复合妊娠的人工流产和自然流产风险分别是单纯宫内妊娠的2～10倍，但围产结局两者无差异［24］。复合妊娠经腹腔镜或开腹手术治疗后，早期和晚期流产率分别为29.03%和1.21%［10］。Wendy等［25］对宫内合并间质部妊娠的报道进行综述发现，58.2%采用手术治疗，35.4%采用了药物治疗，6.3%进行期待治疗，总的宫内妊娠活产率为70.0%。Gao等［16］报道经腹腔镜处理9例间质部复合妊娠均获得活产。徐俊翠等［2］研究结果显示，复合妊娠的孕妇经超声引导下减胎术后的活产率为87.5%，虽高于腹腔镜手术组（80.5%），但无统计学差异，同时减胎术后腹腔内出血等并发症发生率高达25%。

2. 预防

常规的做法是在胚胎移植后27～28 d和出现症状时即行超声检查，这有利于及早诊断宫外妊娠，对于可疑患者需多次超声跟踪复查可减少漏诊。从辅助生殖技术的角度，选择单囊胚移植、反复宫外孕后切除或近端结扎和离断输卵管可以减少多部位妊娠的发生率。从产科角度而言，多部位妊娠经治疗后仍属于高危妊娠，需严密产科检查和随访，及时并选择合适的终止妊娠方式，减少严重并发症的发生。

综上所述，随着辅助生殖技术的持续应用，单次排卵数和移植胚胎数目的增加，多部位妊娠发生率亦增加；患者输卵管性不孕、盆腔炎性疾病史、输卵管手术史、宫外孕史是多部位妊娠的高危因素。经阴道超声检查是诊断多部位妊娠的有效方法，但由于ART后出现的卵巢增大和腹水，增加了诊断的难度，且诊断宫内妊娠后容易漏诊宫外妊娠，因此对于有下腹痛、阴道流血等症状的可疑和高危患者，应提前行超声检查，及时严密复查，减少漏诊。尽可能保护宫内妊娠的前提下处理宫外妊娠是治疗多部位妊娠的原则，同时根据患者个体情况，选择合适的治疗方式。